药物化学实验教学改革探究
摘要：以药物合成为纽带，将前期课程知识点串联并应用，利用虚拟仿真实验完成教学难度较大的实验项目，采用不同的表征方法，提高设备利用率，开设开放性实验和设计性实验，进一步锻炼学生动手能力。实验过程充满探索性和趣味性，调动了学生积极性，使学生对整个药物生产过程有了更为清晰和直观的认识，内容安排上循序渐进，由易到难，安排合理。药物化学实验教学改革达到了预期效果。
关键词：药物化学；实验教学；教学改革
１已开展的工作
１．１加强课程间的联系，灵活应用所学知识解决实际问题
以经典药物化学实验阿司匹林合成为例。阿司匹林合成是以水杨酸和乙酸酐为反应底物，在硫酸催化作用下，加热酯化得到产物。单从合成角度看，学生只需按照实验操作规程，得到产品，即认为成功完成实验。但在药物化学实验中，让学生明白为什么这样做更为重要，“授人以鱼不如授人以渔”。酯化是药物合成过程中最常见的反应之一，可供选择的酯化条件很多。实验课前，先让学生去查阅酯化的文献方法，一方面丰富自己的知识库，另一方面，也锻炼文献搜集和整理能力。对药物合成反应而言，反应终点的判断非常重要，判断反应终点的方法必须简单、准确、快速。阿司匹林合成中，为保证水杨酸反应完全，乙酸酐是过量的，因此，可利用薄层色谱法跟踪反应进程，用紫外灯光照显色，以水杨酸的消耗情况判断反应终点。药物合成过程中，一般都会有副反应发生。阿司匹林合成实验中，原料水杨酸分子内含有游离的羧基和酚羟基，自身可以发生聚合反应和酯化反应，同时，阿司匹林也含有游离羧基，可与水杨酸的酚羟基进行酯化反应，所以，阿司匹林合成实验除了得到产物外，至少有三种副产物。清楚副产物的来源后，可根据特性，选择碱洗、酸洗、重结晶等完成分离纯化过程，也可直接利用柱层析方法得到产物。由上可见，阿司匹林合成实验将文献信息学、有机化学实验、分析化学实验、仪器分析实验等课程的知识点串接在一起，整个实验过程充满探索性和趣味性，调动学生的学习积极性，在培养学生基本技能的同时，使学生对整个药物合成过程有了更为清晰和直观的认识。
１．２利用开放性实验反映药物合成实际过程，锻炼学生综合实验技能
药物合成一般为多步反应，工艺路线的设计、分离纯化方法的选择，都会影响产品质量。因此，在完成药物化学常规实验教学后，开设药物化学开放性实验，供有兴趣的同学继续学习和探索。综合考虑，我们选择两个开放性实验课题：金属蛋白酶多肽抑制剂的合成和辣椒素酯的合成。金属蛋白酶多肽抑制剂的合成路线为５－８步，根据底物选择不同，合成路线长度略有差异［８］。起始原料均为氨基酸，氨基酸中的氨基和羧基均为活性基团，极易参与反应，合成过程中上保护基团和脱保护基团的步骤较多，这也是原料药合成中最常用的手段之一。对本科生来说，５－８步的多步合成反应具有极大的挑战性，学生在进行每一步反应之前，都会仔细研究反应条件，分析可能发生的状况，并与指导教师沟通、探讨，列出反应注意事项。整个合成过程在锻炼学生合成技能的同时，综合培养学生沟通能力、分析解决问题能力。辣椒素酯的合成方法较多，我院实验教师也发表了相关的合成文章［９－１４］。首先，是用合成双键的经典方法－Ｗｉｔｔｉｇ反应，合成Ｚ－８－甲基－６－壬烯酸；然后，在ＮａＮＯ２／ＨＮＯ３作用下，得到Ｅ－８－甲基－６－壬烯酸，利用重结晶的方法纯化并得到关键中间体－Ｅ－８－甲基－６－壬烯酸，通过１Ｈ－ＮＭＲ碳碳双键氢的化学位移值，快速判断产物纯度。Ｅ－８－甲基－６－壬烯酸再与香草醇进行酯化反应，得到辣椒素酯。本实验可供选择的合成路线较多，可综合考量学生对路线设计的把握，尤其是香草醇结构中酚羟基和苄醇羟基的选择性酯化。一方面，通过实验过程，学生明白不同类型羟基的反应活性是不一样的；另一方面，学生要选择是用化学合成法还是用酶催化法合成产物，比较这两种方法的优缺点，初步建立绿色催化合成的概念。
１．３通过不同手段表征化合物，提高仪器利用效率
大型分析仪器的台套数无法满足实验教学需求，是所有实验教学中普遍存在的问题。手性化合物的拆分已成为原料药生产过程中必须面对的问题，也是制药工业研究的一个热点。萘普生是临床广泛应用的非甾体解热镇痛抗炎药。我们在药物化学实验中用（－）－葡辛胺对萘普生消旋体进行拆分，得到的Ｓ－（＋）－萘普生用高效液相色谱仪和旋光仪表征。高效液相色谱仪可准确、直观、定量反映拆分效果，但受制于仪器台套数和手性色谱柱的价格，不可能每个实验小组都采用高效液相色谱仪来表征。因此，部分实验小组利用旋光仪，通过测得的旋光度，计算ｅｅ值，判断拆分效果。采用两种仪器对同一化合物进行表征，不仅提高仪器设备利用率，而且也使学生明白不同表征方法之间的差异性，方便在今后的工作中选择合适的表征方法。
１．４建立虚拟仿真实验平台，完成实验室不能完成的工作
虚拟仿真实验是虚拟现实技术应用研究的重要载体。虚拟仿真实验可以演示复杂性实验、危险性实验、反应周期过长实验等，不仅增强实验教学的趣味性，而且通过互动式教学，激发学生的学习兴趣。卡巴他赛是Ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ公司开发的前列腺癌二线化疗药物，２０１６年经美国ＦＤＡ批准上市，属于化学半合成紫杉烷类的小分子化合物，临床使用剂型为注射液。卡巴他赛优化后的合成工艺路线一共５步［１５］。由于原料的稀缺性和反应条件苛刻性，合成工作无法在实验教学中开展。作为临床用量最大的剂型之一，注射剂制备对药剂学实验教学非常重要，但因为注射剂生产时的灭菌、无菌等特殊生产工艺要求，以及安瓿熔封机等特殊设备配备要求，实验室中开展的注射剂制备实验与注射剂生产实际相差甚远。此外，学生对于药品生产的ＧＭＰ要求仅停留在书面，无法真正理解ＧＭＰ的内容。基于以上原因，学院整合资源，２０１８年申报并获批国家级卡巴他赛半合成及注射液制备虚拟仿真实验教学项目，将原料药生产和制剂生产环节打通，同时引入ＧＭＰ概念，使学生对药品生产和管理有更深刻的理解［１６］。
１．５开设设计性实验课程，尽早融入和熟悉科研实验室
学院将设计性实验单列为１门课程，计１学分。学生根据自己的兴趣爱好和老师的研究方向，选择学院内的教师作为设计性实验指导老师。教师根据课题组的实际情况，挑选并接收学生进入课题组完成设计性实验内容。学院对设计性实验的实施内容不做具体要求。教师可对进入实验室的本科生单设一个课题，或参加现有的研究项目，目的是让学生在本科阶段就能感受研发氛围，发现自己的研究兴趣，并通过设计性实验初步掌握基本实验技能，同时接触到最新的前沿研究动态，为研究生学习奠定基础。
２将要开展的工作
２．１完善评价方法，细化评价指标
目前，我们的实验考核仍然采用传统的考核模式，包括平时成绩、实验操作考核和实验理论考核三部分。平时成绩主要以学生的出勤率为基础，对在实验过程中表现突出的个别同学酌情加分，随意性太大，没有统一的评判标准。实验报告直接反映学生的实验操作。但是我们也发现，学生对实验现象记录很少，有些同学的投料量等具体数值仅仅是简单抄写教材上的使用量，并没有如实填写，抄袭实验报告、弄虚作假的情况也时有发生。因此，对于实验操作的考核，应贯穿学生的整个实验过程。下一步，我们将投入更多的精力，制定具体的量化指标，统一标准，一方面，真正客观反映学生实际动手操作能力，另一方面，实验教师也可以查漏补缺，有针对性地强化实验教学环节。
２．２进一步拓宽药物化学实验的覆盖面
新药发现仍然是药物化学的核心。我们目前的药物化学实验教学内容还仅仅限于合成技能和化合物鉴定技能的培养，后续可引入计算机辅助药物分子设计，使学生明白先导化合物的筛选方法，补上学生在知识储备上的短板。同时，引入生物化学知识，通过简单的实验，从细胞层面表征化合物的活性。
２．３通过交流，提升学生的表达能力，加强教师间的沟通
作为创新型和研究型人才，不仅要强调动手能力，也要准确、清晰、完整地将研究成果展现出来。学生完成设计性实验后，可举办类似于研讨会的活动，制作墙报，邀请指导老师参与，每个同学汇报自己所做的工作，由老师和同学进行提问和点评，一方面可以提升学生的表达能力，另一方面，老师也通过交流来评判自己设计的课题难度是否合适。
２．４电子资源的开发和利用
可提供免费网络资源链接，如仪器使用教程等，由学生自主学习，丰富实验教学内容，提高实验教学效率。同时，根据实验教学需要，开发自己的电子资源，例如，实验预习系统，利用后台管理，统计学生在预习过程中发生错误的频次，从而在实验教学中有重点地进行强化教学。
２．５助教在实验教学中的作用
实验教学属于“一对多”的教学过程，实验教师在教学过程中，不可能照顾到每一名学生，助教可以有效弥补这个短板。武汉大学出台了《关于实行本科教学课程助教制的办法》，鼓励在校博士生、研究生或高年级优秀本科生担任课程助教。对于实验课程助教，我们以前的职责定位过于单一，仅协助教师完成一些简单的实验准备工作，助教无法对学生实验过程中所遇到的具体问题进行解答，也不能准确指出学生实验操作上的错误行为。下一步，我们将对实验课程助教进行系统培训，使其能够真正成为实验教师的“小助手”。药物化学实验教学是一个系统工程，我们根据自己的学科特色和专业培养目标，在药物化学实验教学过程中，以化学合成为桥梁，将前期基础课程的知识点串联起来，同时注重实验教学贴近药品生产实际，利用设计性实验，培养学生的研发思维和创新能力。在今后的教学中，我们将细化实验考核指标，加大实验教师与学生的互动，强化实验助教的“小助手”角色，利用并开发网络资源，进一步完善药物化学实验教学。
作者：段建利 董春娥 吴松 杨志刚 刘鹏 单位：武汉大学药学院省级药学实验教学示范中心药物化学实验室
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